生物工程师和神经外科医生合作开发了一种新的解决方案来重新密封硬脑膜，使用多功能生物材料，解决了当前修复方法的关键局限性。图片来源:彼得·艾伦、瑞安·艾伦和詹姆斯·c·韦弗。海/麻省理工学院/ Wyss

高粘接性和机械强度硬脑膜粘接剂解决了创伤和手术后脑和脊髓硬脑膜修复的多重限制。

硬脑膜(dura)是排列中枢神经系统(CNS)的三层脑膜中最外层的一层，中枢神经系统包括大脑和脊髓。脑膜作为一个减震器，保护中枢神经系统免受创伤，在整个中枢神经系统循环营养物质，并清除废物。

硬脑膜也是一个重要的生物屏障，它含有包围所有中枢神经系统组织的脑脊液。因此，自发性损伤、创伤或必要的外科手术可能导致脑脊液泄漏，从而威胁患者的生命、神经功能和恢复。

“作为神经外科医生，我们通常会打开硬脑膜以进入大脑或脊髓，但在特定情况下，在这些手术结束时实现硬脑膜的水密密封可能具有挑战性，”神经外科医生Kyle Wu医学博士说，他是一项新研究的共同第一和共同通讯作者，提出了一种创新的硬脑膜修复解决方案。“我们目前的选择是有限的，包括缝合修复或移植，如果没有可行的组织，有很大的缺陷，或者在微创手术中，这可能很难进行。目前可用的外科密封剂不能很好地粘附在湿组织上，太脆，缺乏可靠防止脑脊液泄漏所需的韧性。”

吴现在是俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的助理教授，在研究开始时，她是波士顿布里格姆妇女医院的神经外科住院医生，也是波士顿儿童医院的外科创新研究员。

现在，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所、哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)的生物工程师、布里格姆妇女医院、俄亥俄州立大学Wexner医学中心和詹姆斯癌症医院的神经外科医生合作开发了一种重新密封硬脑膜的新方案。它使用了一种多功能生物材料，解决了当前修复方法的关键限制，并有可能取代它们。

由Wyss研究所创始核心教员和SEAS Robert P. Pinkas家族生物工程教授David Mooney博士领导的研究人员证明，他们的“硬脑膜坚韧粘合剂”(DTA)在体内动物模型和体外人体来源组织的测试中比目前使用的手术密封剂表现更好。研究结果发表在《科学转化医学》杂志上。

从大自然中汲取灵感

dta是“生物启发工程”的一个有趣例子。大约十年前，穆尼的团队已经在设计具有独特机械特征的水凝胶方面积累了专业知识，当时他们正在自然界中寻找能够帮助找到密封和再生身体受伤组织的新解决方案的例子。“当时，组织再生的材料方法主要集中在创造与各种身体表面的强大‘粘附性’上，而不是在强大的内部‘凝聚力’上，或者在面对组织机械力时的韧性上，”共同第一作者本杰明弗里德曼博士说，他是穆尼团队的前Wyss研究助理。“此外，它们在粘附在被不同体液覆盖的湿组织表面上的效果相对较差。”他们的搜索使研究小组找到了一种叫做“暗翼蛞蝓”(Arion subfuscus)的蛞蝓，这种蛞蝓分泌一种特殊的粘液，可以快速地将自己粘在适当的位置，以防止捕食者将它从各种表面撬开。

部分通过模仿鼻涕虫黏液的特性，研究小组开发了一种由两种混合聚合物网络组成的水凝胶:一种是永久交联的丙烯酰胺分子网络，它可以产生高度弹性的凝胶;另一种是可逆交联的海藻酸盐分子网络，它可以重新分配机械力在底层组织中产生的能量。与壳聚糖(一种从贝类外骨骼中提取的纤维性糖基物质)制成的高度粘合层配对，复合韧性粘合剂(TA)水凝胶可以通过与各种液体覆盖的表面形成多种类型的化学相互作用来粘合在一起，从而形成紧密的密封。

穆尼小组之前已经将TA方法用于多种组织的修复，包括受伤的组织表面、肌腱、子宫内婴儿的神经管缺陷等。当吴医生联系我们时，我们认为硬脑膜渗漏是一个新的临床机会，”Freedman说，他在Mooney的团队中领导了几个TA的应用。

加强对大脑和脊髓的保护

该团队证明，DTA的成分遵循相同的TA基本配方，具有优于现有手术密封剂的修复相关功能。在离体研究中，他们表明，与商业密封剂相比，DTA在猪的硬脑膜上粘附得更强，在失效前可以承受更高的压力。优越的机械强度是dta的一个重要特征，因为颅内压升高可能在脑肿瘤、中风、创伤、特发性颅内高压和脑积水等情况下遇到。

在体内，当直接放置在大鼠的硬脑膜上时，DTA保持其结构并具有完全的生物相容性至少四周，仅引起最小的刺激，这与商业密封剂相当。

研究小组表明，在使用人体尸体组织进行测试时，DTAs也能带来同样的好处。“鉴于微创神经手术对患者利益的持续趋势，理想的硬脑膜密封剂不仅必须是缝合修复的更好选择，而且更容易操作和部署在狭窄的空间-目前的修复方法并不是两者兼得，”吴说。“事实上，我们能够通过人类尸体头颅的鼻腔引入DTA，并将其准确地放置在颅底的泄漏区域，在那里它承受了人工产生的颅内压，远远超出了病理压力的范围。”

Mooney, Freedman, Wu和他们的同事将他们在体外的一些关键发现转化为体内的情况，专注于包围猪脊髓的硬脑膜囊的撕裂。猪的脊柱与人类的非常相似。硬脑膜撕裂是脊柱手术中一种可怕的并发症。该团队成功地用DTA贴片密封硬脑膜切口，或者用商业脊柱密封剂DuraSeal作为比较。然后，他们增加脊髓内的液体压力，采用许多神经外科医生在手术结束时测试硬脑膜修复完整性的生理操作。虽然dta修复的切口在流体压力轻微增加的情况下从未出现任何渗漏，但durseal修复的切口在40%的病例中开始渗漏。在该模型中，即使暴露在比体内高得多的流体压力下，DTA也很容易抵抗泄漏。

“我们很高兴通过这项研究为神经外科医生开辟了一个新的视角，在未来，它可以促进各种手术干预，降低需要接受手术的患者的风险。这项研究还强调了生物材料设计的独特和充分理解的进步，就像我们在Tough Adhesive平台上所做的那样，有可能影响再生医学的多个非常不同的领域，”资深作者Mooney说。

参考文献:“一种坚韧的生物粘合剂水凝胶支持猪和离体人体组织的硬脑膜无缝合线密封”，Kyle C. Wu, Benjamin R. Freedman, Phoebe S. Kwon, Matthew Torre, Daniel O. Kent, Wenya Linda Bi和David J. Mooney, 2024年3月20日，《科学转化医学》。DOI: 10.1126 / scitranslmed.adj0616

该研究的其他作者是哈佛医学院和布里格姆妇女医院神经外科副教授Wenya Linda Bi，以及Phoebe Kwon, Matthew Torre和Daniel Kent。这项工作得到了哈佛大学Wyss研究所和美国国立卫生研究院(资助# K99/R00AG065495)的支持。